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Mittlerweile sind eine Vielzahl von autosomal-dominant vererbten Ataxien identifiziert worden. Klinisch kann man langsam fortschreitenden Ataxien (SCA) von episodischen Ataxien (EA) unterscheiden. Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. SCA steht dabei für „spinocerebelläre Ataxie“, wobei „spino“ für das Rückenmark steht und „cerebelläre“ für das Kleinhirn, weil bei vielen Erkrankungen neben dem Kleinhirn auch Bahnen im Rückenmark betroffen sind. „Ataxie“ fasst das Hauptbeschwerdebild zusammen, also die Störung des Gleichgewichts und der Koordination.

Übersicht über Ataxie-Typen und Vererbung

In der medizinischen Forschung wurden zahlreiche autosomal-dominant vererbte Ataxien identifiziert, die sich in zwei Hauptkategorien einteilen lassen: die langsam fortschreitenden spinocerebellären Ataxien (SCA) und die episodischen Ataxien (EA). Während SCAs durch eine kontinuierliche Verschlechterung gekennzeichnet sind, zeichnen sich EAs durch zeitlich begrenzte Attacken aus. Der Begriff "spinocerebellär" verweist auf die Beteiligung sowohl des Rückenmarks als auch des Kleinhirns, die für die Koordination und das Gleichgewicht zuständig sind. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Neue Genmutationen werden nach wie vor entdeckt.

Genetische Mechanismen und Antizipation

Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist. Viele dieser Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend. Eine Besonderheit ist die Antizipation, bei der sich die Repeatlänge in folgenden Generationen erhöht und zu einem früheren Krankheitsbeginn und schwereren Verlauf führt, insbesondere bei Vererbung durch den Vater.

Mutationstypen und deren Auswirkungen

Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie. Die Unterscheidung zwischen pathogenen Mutationen und funktionell unbedeutenden Aminosäurevarianten kann, insbesondere bei einzelnen Patienten in einer Familie, komplex sein.

Episodische Ataxie

Spinocerebelläre Ataxie