Fragiles X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS)

Friedmar Kreuz, ...

Was ist FXTAS?

Das Fragile-X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) ist ein erst vor wenigen Jahren beschriebenes, neurologisches und psychiatrisches Krankheitsbild, das hauptsächlich, aber nicht nur, bei Männern ab der 6. Lebensdekade auftritt.

Die neurologischen Hauptsymptome werden in der Krankheitsbezeichnung ausgedrückt: Tremor (Zittern) und Ataxie (Koordinationsstörungen). Es finden sich aber eine Reihe weiterer, vor allem auch psychiatrischer Symptome.

Ursache ist eine Prä-Mutation im FMR1-Gen. Voll-Mutationen in diesem Gen verursachen bei Knaben, seltener auch bei Mädchen, die häufigste Form der familiären geistigen Behinderung, das Fragile X- oder Martin-Bell-Syndrom (MBS).

Wie häufig ist FXTAS?

Nach großen Studien liegt die Häufigkeit des Fragilen X-Syndroms bei 1 : 4.000 bis 1 : 6.000. Kamm und Mitarbeiter haben 2006 eine Häufigkeit der FMR1-Prä-Mutation in der Bevölkerung von 1 : 813 Männern und 1 : 259 Frauen ermittelt.

Jedoch erkranken nicht alle Prämutationsträger und -trägerinnen am FXTAS.

Genaue Zahlen über die Häufigkeit des FXTAS liegen nicht vor; es ist jedoch mit einer nicht unerheblichen Anzahl von Betroffenen zu rechnen.

Wie entsteht FXTAS?

In den 1980er Jahren wurde das Fragile-X-Syndrom hauptsächlich bei Knaben und Männern mit geistiger Behinderung beschrieben. Unter besonderen Zellkulturbedingungen fand sich bei diesen Betroffenen eine brüchige Stelle am Ende des langen Armes des X-Chromosoms (fragile = engl. für „zerbrechlich“).

Das verantwortliche Gen auf dem X-Chromosom wurde als FMR1-Gen (für „fragile X mental retardation 1“) bezeichnet. In diesem Gen gibt es eine Stelle, an der, ähnlich wie bei der Friedreich-Krankheit (FRDA) oder den spino-zerebellären Ataxien (SCA) eine Dreierabfolge von Kernbasen (Trinukleotid) wiederholt (engl. = repeat) auftritt. Es sind dies die Kernbasen CGG und damit handelt es sich beim MBS um eine weitere sog. Trinukleotid-Repeat-Erkrankung.

Normalerweise sind bis zu 50 CGG-Trinukleotide hintereinander geschaltet. Erst ab einer Anzahl von 200 CGG-Repeats (sog. Voll-Mutation) ist mit dem Auftreten des MBS zu rechnen: bei Knaben fast immer, bei Mädchen in bedeutend geringerer Anzahl in Abhängigkeit davon, welches ihrer beiden X-Chromosomen für den Stoffwechsel aktiv ist.

Die Anzahl von CGG-Repeats zwischen 50 und 200 wird als Prä-Mutation („Vor-Mutation“) bezeichnet und kann sich bei der Vererbung zur Voll-Mutation ausweiten. Es liegt also, ebenso wie bei den anderen Trinukleotid-Repeat-Krankheiten keine starre, sondern eine veränderliche, dynamische Mutation vor.

Der Abschnitt des FMR1-Gens, in dem sich das CGG-Repeat befindet, ist bei der Auslösung der Ablesung der genetischen Information und damit am Aufbau des Proteins beteiligt.

Eine Expansion des Repeats führt somit zu Störungen bei der Umsetzung der Erbinformation in den Nervenzellen. Warum es erst im höheren Lebensalter zu den neurologischen und psychiatrischen Symptomen kommt, ist noch nicht geklärt.

Bei der feingeweblichen (histologischen) Hirnuntersuchung (nach dem Tod) finden sich Einschlüsse im Nervenzellkern und den Kernen des sie umgebenden Bindegewebes (Astrozyten). Diese Einschlüsse finden sich vor allem in der Hirnrinde und im Hirnstamm, nicht jedoch in den wichtigen Purkinje-Zellen des Kleinhirns. Letztere Zellen fallen jedoch in ihrer Funktion aus und scheinen an der Degeneration im Kleinhirn beteiligt zu sein.

Was sind die Symptome des FXTAS?

Als häufigstes Symptom findet sich ein Zittern (Tremor) der Hände, beginnend in der meist gebrauchten Hand (Händigkeit), das an das Zittern bei der Parkinson-Krankheit erinnert, und besonders stark bei Zielbewegungen (Intentionstremor) ist.

Gelegentlich werden auch ein Kopftremor und eine Schädigung der peripheren Nerven (Polyneuropathie) beobachtet. Sehr häufig tritt die Gangataxie mit Gleichgewichtsproblemen und häufigem Fallen auf.

Weiterhin können eine Parkinson-Symptomatik, autonome Dysfunktionen mit Blasen- und Darminkontinenz und Impotenz sowie Sprech- (Dysarthrophonie) und Schluckstörungen (Dysphagie) auftreten.

Das Spektrum der psychiatrischen Symptomatik ist vielfältig. Erste Symptome können bereits vor den ersten neurologischen Symptomen auftreten.

Hier stehen an erster Stelle progrediente kognitive Schwierigkeiten, die sich bis zur Demenz entwickeln können. Probleme machen vor allem Verhaltensauffälligkeiten wie Angst und Depression, Zurückgezogenheit, soziale Phobie und Reizbarkeit, Distanz- und Kritiklosigkeit, unangebrachte Späße und läppisches Verhalten, Störungen der Selbstkontrolle und –beobachtung,

Aufmerksamkeitsstörungen und Störungen der Wortflüssigkeit. Eine Intelligenzminderung mit einem Absinken des IQ unter 85 wird bei ca. einem Fünftel der Erkrankten beobachtet.

In der MRT finden sich typischerweise eine Abnahme der Groß- und Kleinhirnsubstanz und Signalveränderungen der weißen Substanz, des sog. Marklagers, besonders der mittleren Kleinhirnstiele. Läsionen der weißen Substanz finden sich auch neben den Hirnkammern (periventrikulär).

Wie verläuft das FXTAS?

Wie erwähnt, ist besonders mit Beginn des 6. Lebensjahrzehnts mit dem Auftreten einer neurologischen und psychiatrischen Symptomatik zu rechnen. Der Verlauf scheint langsam progredient zu sein, sodass nach 10 Jahren die Gehfähigkeit oft noch erhalten ist. Jedoch kann es zu Persönlichkeitsstörungen kommen, die das familiäre Zusammenleben sehr belasten.

Wie wird die Diagnose eines FXTAS gestellt?

Die Diagnose ergibt sich aus der beschriebenen Symptomatik und vor allem der Familienanamnese. Gibt es Fälle von geistiger Behinderung in der Familie oder ist gar die Diagnose des Martin-Bell-Syndroms bereits bei Familienangehörigen gestellt worden, ist es nahe liegend, dass bei entsprechender Symptomatik ein FXTAS vorliegt. Die molekulargenetische Untersuchung ist zur Diagnosesicherung unbedingt erforderlich.

Wie kann man das FXTAS behandeln?

Da die Ursachen des FXTAS nicht bekannt sind, ist auch keine kausale Therapie möglich. Die einzelnen Symptome müssen jeweils nach ihrem Auftreten und der individuellen Belastung behandelt werden (symptomatische Therapie).

Auch hier gelten die für die anderen Heredo-Ataxien gegebenen allgemeinen Empfehlungen, vor allem die Physiotherapie, die nicht nur auf die Ataxie sondern auch die Eindämmung des Tremors gerichtet sein muss. Ergotherapeutische Maßnahmen zur Bewältigung der Alltagsprobleme sollten unbedingt enthalten sein. Psychopharmaka können bei der Behandlung der psychiatrische Symptomatik hilfreich sein, sollten jedoch individuell verordnet werden.