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Neue Hoffnung für Patienten mit klassischer Ataxia Teleangectasia (A-T)

26. 04. 2022

Die Ataxia Teleangiectasia (A-T) ist eine schwere autosomal-rezessive Systemerkrankung (Häufigkeit 1:200.000). Das Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch eine progressive zerebelläre Ataxie, konjunktivale Teleangiektasien, humorale und zelluläre Immundefizienzen, eine vermehrte Strahlensensitivität sowie eine erhöhte Malignominzidenz. Bisher gibt es keine Therapie, um die fortschreitende progressive zerebelläre Ataxie zu aufzuhalten.

 

Was ist EryDex?

Erydex, befindet sich in der Endphase der Entwicklung zur Behandlung von Ataxia Teleangiectasia (A-T), einer seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung, für die derzeit keine etablierte Therapie verfügbar ist. Es ist eine Entwicklung der italienischen Firma EryDel SpA, ein globales Biotech Unternehmen. EryDex ist eine automatisierte ambulante Technologie am Krankenbett zur Ex-vivo-Einkapselung von Dexamethason-Natriumphosphat in die roten Blutkörperchen des Patienten, die dann reinfundiert werden, so dass eine langsame Freisetzung niedriger Dosen von Dexamethason (aktives Medikament) über einen Monat die Folge ist. EryDex hat sowohl von der FDA als auch von der EMA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von A-T erhalten.

eds

 

2021 wurde eine große internationale multizentrische zulassungsrelevante Phase-3-Studie, ATTeST, erfolgreich abgeschlossen und der Zulassungsantrag ist in Vorbereitung.

Es handelt sich um eine weltweite Studie an 164 Patient:innen mit nachgewiesener A-T:

„The pivotal multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Intra-Erythrocyte Dexamethasone Sodium Phosphate (ATTeST) on the neurological motor function of people with Ataxia Telangiectasia”

 

Die erfolgreiche Studie wurde erstmals an Jahrestagung 2022 der American Academy of Neurology (AAN), in Seattle, Washington (2.-7. April) von Prof. Zielen, Leiter der Studie in Deutschland, vorgestellt.

 

„A-T ist eine verheerende seltene Krankheit, die Kinder früh, meist ab dem 3. Lebensjahr, betrifft, die dann zunehmend an einer schweren fortschreitenden Neurodegeneration leiden und die Patienten meist früh im 2. Lebensjahrzehnt an den Rollstuhl fesselt – was ihre Lebensqualität dramatisch beeinträchtigt. Die vielversprechenden Ergebnisse der ATTeST-Phase-3-Studie sind enorm wichtig für die A-T-Gemeinschaft, die bisher keine brauchbaren Behandlungsoptionen hatte.“

 

Die o.g. Studie konnte nachweisen, dass der natürliche Verlauf der Neurodegeneration bei A-T wesentlich verlangsamt wird. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-ATTeST-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Infusionen von Intraerythrozyten Dexamethasonphosphat (EDS) bei Patienten mit A-T.

Es wurden 164 A-T-Patient:innen (Durchschnittsalter 10,1 + 4,17 Jahre) 1:1:1 randomisiert und erhielten EDS-Dosisbereich von ~5–10 mg/Infusion oder ~14–22 mg oder Placebo einmal alle 4 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die modifizierte internationale kooperative Ataxie-Bewertungsskala (mICARS). Zwischen Mai 2013 und August 2021 wurden 175 Patienten aufgenommen und 164 randomisiert; 132 (80,5 %) beendeten die 24-wöchige Behandlung.

Die allgemeine Intention-to-treat (ITT)-Analyse (N=164) zeigte günstige primäre Ergebnisse in den behandelten Gruppen im Vergleich zu Placebo, als lokale Rater die mICARS analysierten (Unterschied zu Placebo für die hohe Dosis –2,11; p = 0,027). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten kaum auf.

 

 

Natuerlicher_Verlauf

 

Die A-priori-ITT-Analyse der 6- bis 9-Jährigen (n = 104) zeigte ein statistisch signifikant günstiges Ergebnis für die hohe Dosis gegenüber Placebo (mICARS p = 0,020). Die natürliche Zunahme des mICARS wurde durch die Behandlung um um 75 % von 3,8 Punkte in der Vergleichsgruppe wurde auf nur 0,92 Punkte reduziert (Abb. 3).

 

miCARS

Die Behandlung mit einer hohen Dosis der EDS Infusion verlangsamt die Neurodegeneration.

 

Schlussfolgerungen: Die 12-monatige Sicherheitsanalyse zeigte, dass EDS gut vertragen wurde. Es wurden keine alarmierenden Sicherheitssignale festgestellt, die bei dauerhafter Steroidanwendung zu erwarten wären. Die Wirksamkeitsanalyse zeigte, dass das Fortschreiten des neurologisch- motorischen Rückgangs durch die hochdosierte EDS-Behandlung signifikant blockiert wurde.

Ausblick: Aufgrund der hervorragenden Ergebnisse beantragt die Firma EryDel SpA eine Zulassung der neuen Behandlung in den USA und Europa. Vermutlich ist mit einer Zulassung frühestens 2023 zu rechnen.

 

Stefan Zielen, Helena Donath, Jordis Trischler, Marius Theis, Sandra Wölke und Matthias Kieslich

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allergologie, Pneumologie und Cystische Fibrose, Neurologie, Neurometabolik und Prävention, Universitätsklinikum, Goethe-Universität Frankfurt

 

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