Die POLG-assoziierte Ataxie beginnt im Mittel mit 26 Jahren (Spanne: 7–52 Jahre). Entsprechend der mitochondrialen Funktion des Eiweißes entspricht das klinische Erscheinungsbild einer „mitochondrialen Ataxie“.
Charakteristisch ist hier eine Kombination aus einer gemischten Kleinhirn-plus- Hinterstrang-Ataxie (ähnlich wie bei FA und RFC1), einer fortschreitenden Lähmung der Augenmuskeln (chronische externe Ophthalmoparese, cPEO), welche oft schon der Ataxie vorausgeht, und einer Schädigung der Nerven an Armen und Beinen (sensible axonale Polyneuropathie). Zu diesen Kernsymptomen treten bei POLG oft in unterschiedlicher Häufigkeit weitere neurologische Symptome wie beidseits herabhängendes Augenlid (Ptosis, bei ca. 70 %), Krampfanfälle (Epilepsie, bei ca. 40 %) und Bewegungsstörungen wie Chorea, Dystonie oder Myoklonus, jeweils bei ca. 20-30 %, hinzu. Oft besteht im MRT nur eine leichtgradige Kleinhirnatrophie.
Einen Therapieansatz, der die Ursache der Erkrankung behandeln kann, gibt es bislang noch nicht.