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Stellungnahme des Med. Beirates der DHAG zur Gabe von Idebenone bei Friedreich-Ataxie

15. 10. 2022

Friedreich-Ataxie-Patienten fragen oft, ob nicht Idebenone zu einer Verbesserung ihrer Erkrankung führen könnte oder zumindest zu einer Verlangsamung der Progredienz. Diese Hoffnung gründet auf positiven Einzelfallberichten, die in der Ataxie-Community zirkulieren und auf zwei ersten placebo-kontrollierten Studien, die einen solchen Effekt nahelegten (Mariotti et al. 2003; Di Prospero et al. 2007). Leider konnten die beiden größeren internationalen Idebenone-Studien (IONIA und MICONOS), die dann für den Zulassungsantrag von Idebenone durchgeführt wurden, keinen signifikanten Effekt von Idebenone im Vergleich zu Placebo aufzeigen. Dies gilt sowohl für Effekte auf die Ataxie als auch für die Wirkung auf die mit der Friedreich-Ataxie häufig vergesellschaftete Kadiomyopathie (Lynch et al. 2010, Lagedrost et al. 2011, Santhera Mitteilung zu MICONOS). Mit diesen Daten war keine Zulassung von Idebenone für die Friedreich-Ataxie möglich, was für alle Beteiligten (Patienten, Ataxiezentren und die Firma) sehr enttäuschend war. Auch kann auf dieser Basis aktuell keine Empfehlung für die Behandlung von Friedreich-Ataxie-Patienten mit Idebenone ausgesprochen werden. Um so mehr ist zu hoffen, dass die derzeit laufenden Studien (z. B. mit Vatiquinone) oder die geplanten gentherapeutischen Ansätze erfolgreicher sind und in naher Zukunft eine wirksame Therapie für die Friedreich-Ataxie zur Verfügung steht.

 

Details zu den Idebenonestudien:

Die Studie von Mariotti et al. wurde nur in Mailand durchgeführt und schloss nur erwachsene Patienten mit einer verdickten Herzscheidewand als Zeichen einer hypertrophen Kardiomyopathie ein, insgesamt 29 Patienten. Die Patienten erhielten entweder Idebenone in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht oder Placebo. Nach 12 Monaten hatten die mit Herzultraschall gemessene Dicke der Herzscheidewand und die Herzmuskelmasse in der Idebenonegruppe abgenommen und in der Placebogruppe zugenommen. Kein Effekt wurde auf die Ataxie beobachtet.

 

In die Studie von Di Prospero et al. wurden 48 Kinder und Jugendliche eingeschlossen, die entweder Placebo oder Idebenone in einer Dosierung von 5 mg/kg, 15 mg/kg oder 45 mg/kg Körpergewicht erhielten. Nach 6 Monaten zeigte sich in der Gesamtkohorte kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und Idebenone, allerdings bestand in Subgruppenanalysen der Hinweis auf eine mögliche Verbesserung der Ataxie unter den höheren Idebenonedosierungen. Zur Kardiomyopathie wurden in dieser Studie keine Angaben gemacht.

 

Auf dieser Basis wurden dann größere Studien geplant, die die Wirkung von Idebenone belegen und zu einer Zulassung des Medikaments für die Friedreich-Ataxie führen sollten.

 

In die IONIA-Studie wurden 70 Kinder und Jugendliche mit Friedreich-Ataxie eingeschlossen. Aufbauend auf der Beobachtung der Studie von Prospero et al. wurden höhere Idebenone-Dosierungen von mindestens 10 mg/kg und mindestens 30 mg/kg gegen Placebo getestet. Die Studiendauer war erneut 24 Wochen. Patienten mit Idebenone verbesserten sich auf der Ataxieskala ICARS um 2,5 Punkte, aber auch unter Placebo kam es zu einer Verbesserung um 1,3 Punkte, so dass keine signifikanten Unterscheide und damit keine Wirkung für Idebenone nachgewiesen werden konnte. Ähnlich war der Effekt auch bei anderen sekundären Zielparametern (Lynch et al. 2010). Auch konnte keine Reduktion der Herzhypertrophie oder anderer kardiologischer Parameter beobachtet werden (Lagedrost et al. 2010).

 

Nur in der offenen Fortsetzungsstudie IONIA-E, in der alle Teilnehmer die hohe Dosis von Idebenone (1350 bzw. 2250 mg/Tag) erhielten und keine Verblindung mehr bestand, wurde dann eine Verbesserung in den Ataxieskalen errechnet, wenn man die placebo-kontrollierte Studienphase dazu nahm (Meier et al. 2012).

 

In die MICONOS-Studie wurden international 224 Erwachsene mit Friedreich-Ataxie eingeschlossen. Es wurden 3 verschiedene Dosierungen von Idebenone (gewichtsabhängig 180/360, 450/900 oder 1350/2250 mg/Tag) gegen Placebo getestet. Die Studiendauer betrug 12 Monate. Nach dieser Zeit kam es in allen Gruppen zu einer leichten Verschlechterung in der Ataxieskala mit einer Zunahme zwischen 1,2 und 1,7 Punkten im ICARS. Auch in den sekundären Zielparametern, einschließlich der kardiologischen Parameter, gab es keine signifikanten Unterschiede (Mitteilung der Fa. Santhera an die Studienzentren). Detaillierte Daten der Studie sind leider bis heute nicht veröffentlich.

 

Referenzen:

Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fischbeck KH. Neurological effects of high-dose idebenone in patients with Friedreich's ataxia: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2007 Oct;6(10):878-86. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70220-X. PMID: 17826341.

 

Lagedrost SJ, Sutton MS, Cohen MS, Satou GM, Kaufman BD, Perlman SL, Rummey C, Meier T, Lynch DR. Idebenone in Friedreich ataxia cardiomyopathy-results from a 6-month phase III study (IONIA). Am Heart J. 2011 Mar;161(3):639-645.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2010.10.038. Epub 2011 Jan 31. PMID: 21392622.

 

Lynch DR, Perlman SL, Meier T. A phase 3, double-blind, placebo-controlled trial of idebenone in friedreich ataxia. Arch Neurol. 2010 Aug;67(8):941-7. doi: 10.1001/archneurol.2010.168. PMID: 20697044.

 

Mariotti C, Solari A, Torta D, Marano L, Fiorentini C, Di Donato S. Idebenone treatment in Friedreich patients: one-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology. 2003 May 27;60(10):1676-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000055872.50364.fc. PMID: 12771264.

 

Meier T, Perlman SL, Rummey C, Coppard NJ, Lynch DR. Assessment of neurological efficacy of idebenone in pediatric patients with Friedreich's ataxia: data from a 6-month controlled study followed by a 12-month open-label extension study. J Neurol. 2012 Feb;259(2):284-91. doi: 10.1007/s00415-011-6174-y. Epub 2011 Jul 22. PMID: 21779958.

  

Begriffserklärungen:

Ataxieskala (z.B. ICARS)

Bewertungsinstrument zur Bestimmung des Schweregrades der Ataxie

et.al.

Abkürzung (lateinisch): et alii – und andere (hier: Mitarbeiter)

Hypertrophie Volumenzunahme, Vergrößerung eines Organs

hypertrophe Kardiomyopathie

krankhafte Vergrößerung des Herzmuskels

kardiologisch

auf das Herz (lateinisch: Cor) bezogen

Placebo

Scheinpräparat ohne Wirkstoff

Progredienz

Fortschreiten (der Erkrankung)

Reduktion

Verringerung; Verkleinerung

sekundär

in zweiter Linie; nachrangig; zusätzlich

Signifikanz

statistisch abgesicherter Unterschied

Subgruppen, Untergruppen

Unterteilung der (Studien-)Gruppe in weitere

Verblindung

bei einer Medikamentenstudie wissen weder der Studienarzt noch die Proband*innen, ob sie den Wirkstoff oder das Placebo erhalten; sie sind also diesbezüglich “blind”

Zielparameter

vorgegebener Wert, der durch die Studie verändert werden soll; der Wert, worauf die Studie “abzielt”

 

 

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