Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V.

Prof. Dr. Christine Zühlke und Dr. Yorck Hellenbroich
Institut für Humangenetik, Universität Lübeck

Immer zahlreicher werden sie, die spinocerebellären Ataxien, abgekürzt SCA. Das bedeutet jedoch nicht: „es gibt immer mehr Betroffene“, sondern es werden immer mehr Orte im menschlichen Erbgut bekannt, deren Veränderung (= Mutation) zur Bewegungsstörung Ataxie führt. Man hört und liest schon von der SCA28, über die SCA30 wird vielleicht auch in diesem Jahr berichtet. Hinter der steigenden Anzahl von SCA-Untergruppen können riesige Fortschritte und neue Erkenntnisse über diese Erkrankung vermutet werden. Aber wenn wir genau hinschauen, finden wir ebenso große Wissenslücken. Gegen diese kämpfen Wissenschaftler und Ärzte seit Jahren – mit mehr oder auch einmal weniger Erfolg. Ein Beispiel hierfür ist die SCA4. Sie wurde bereits vor 10 Jahren (Flanigan et al. 1996) publiziert. In der Arbeit wird eine einzige Familie aus Salt Lake City beschrieben, die allerdings skandinavischen Ursprungs ist. Die Mutation war nicht bekannt, sollte aber auf dem langen Arm von Chromosom 16 liegen. Seit dem Jahr 2000 berichten Arbeitsgruppen aus Japan über Familien mit einer dominant vererbten Ataxie. Auch hier soll die genetische Veränderung auf Chromosom 16 liegen, sogar in derselben Region. Trotzdem war man nicht sicher, dass die Betroffenen aus Japan eine SCA4 haben, denn das Krankheitsbild war nicht ganz identisch.
Bei der SCA4 fi ndet sich neben einer kleinhirnbedingten Bewegungsstörung (= cerebelläre Ataxie) auch eine deutlich ausgeprägte Beeinträchtigung der sensiblen Nervenfasern in den Armen und Beinen (= periphere axonale Neuropathie), die sowohl eine Gefühlsstörung besonders an den Füßen und Unterschenkeln verursacht als auch die bestehende Ataxie verschlimmert. Das Erkrankungsalter ist bei der SCA4 sehr variabel und kann zwischen dem 3. und 6. Lebensjahrzehnt liegen. Bei den japanischen Patienten ist dagegen nahezu ausschließlich das Kleinhirn betroffen. Typischerweise beginnt die Erkrankung erst im höheren Erwachsenenalter, zusätzlich kann dann auch eine Schwerhörigkeit auftreten. Diese Unterschiede können durch populationsspezifische Faktoren z.B. den sog. „genetischen Hintergrund“ bedingt sein. (anders gesagt: Japaner sind eben keine Skandinavier.) Im Jahr 2003 haben wir eine große Familie aus Schleswig- Holstein untersucht. Die Symptome passten zur SCA4 und die durchgeführten molekulargenetischen Tests kombiniert mit statistischen Berechnungen (sog. Kopplungsanalysen) veranlassten uns, diese Familie als SCA4 zu klassifi zieren (Hellenbroich et al. 2003). Seitdem suchen wir zwar nicht nach der Nadel im Heuhaufen, aber nach einer kleinen Veränderung in einer großen Region auf Chromosom 16. 34 von 100 Genen in diesem Bereich sind abgearbeitet, leider ohne das gewünschte Ergebnis (Hellenbroich
et al. 2005). Im letzten Jahr wurde dann die DNA-Veränderung für die japanischen Betroffenen gefunden (Ishikawa et al. 2005). Patienten aus 52 nicht verwandten Familien haben eine besondere Variante im sog. Puratrophin-1 Gen (benannt nach der beobachteten Purkinje-Zell-Atrophie, dem Verlust spezifi scher Zellen im Kleinhirn). An der Position -16 vor dem Startcodon ist die Nukleinsäure Cytosin durch
Thymin ersetzt (-16C>T). Hatten die Japaner hiermit die SCA4-Mutation  entdeckt? Unsere Aufregung war sehr groß, denn wir hatten das Gen in unseren Untersuchungen doch bereits als Ursache der SCA4 ausgeschlossen! Allerdings hatten wir dabei nicht den Bereich VOR dem Startcodon eingeschlossen. Unverzüglich haben wir die Position -16 und den vollständigen Genbereich vor dem Startcodon in der nord-deutschen SCA4 Familie nachuntersucht – konnten aber weder die japanische noch eine andere Mutation feststellen.
Die SCA4 und die japanische Ataxie sind offensichtlich unterschiedliche Erkrankungen. So mischen sich wissenschaftliche Freude, Enttäuschung und Dankbarkeit – Freude, weil wir weiterarbeiten können und Enttäuschung, weil wir sehr gern wüssten, welches von den vielen Genen bei der SCA4 verändert ist. Wir möchten uns nachdrücklich bei „unserer“ SCA4-Familie bedanken, die uns ausgesprochen geduldig und stets freundlich unterstützt. Es ist eine große Familie, wie der dargestellte Stammbaum zeigt. Hinter jedem anonymen Symbol steht ein Mensch mit seiner ganz persönlichen Geschichte. Wir sind dankbar, dass wir einen Teil der Geschichten erfahren durften. Gleichzeitig möchten wir uns auch bei der DHAG und ihren Mitgliedern, den Kollegen in neurologischen Einrichtungen und den Mitarbeiterinnen der Humangenetik Lübeck bedanken.  Ohne die kontinuierliche, zuverlässige und motivierende Zusammenarbeit könnten wir diese aufwendige Suche nicht durchführen. Das SCA4-Projekt wurde in den letzten Jahren sowohl von der DFG als auch durch EUROSCA gefördert.